制药行业：在可持续性与合规性之间实现平衡

所有行业都有通过调整其运营来塑造更具可持性未来的机会——制药业对这一可持续性之旅并不陌生。对于流程工业而言，卓越运营和可持续性的结合促使企业以更少的资源和浪费创造更大价值。主要领域涉及水、能源、废物、API排放、材料采购和供应商选择、生产和运营效率以及配送和存储。但环境可持续性并不是唯一的举措。许多企业还通过有益于员工、消费者和更广泛社区的做法投资于社会可持续性。在制造业的各种举措中，企业通过寻求减少对有限资源的消耗，了解其运营对环境和人类的积极和消极影响，并制定战略的方式在未来变得更具有可持续性。制药企业必须在这些举措与严格的监管要求之间取得平衡，以确保生产安全的药品。因此，在制药行业，如果不合规，许多企业寻求的盈利能力和可持续性的双重使命就无法实现。

在减少资源和提高生产率方面，战略通常基于精益原则（Lean Principles），而精益原则和可持续性又高度协同（Hammer & Somers，2021）。精益原则和可持续性“要求组织在发现浪费和损失时通过不懈努力来消除它们，并逐步提高其运营绩效和效率。精益思想专注于为一线团队配备技能和工具来改善他们自己的工作场所，这是提高资源生产力所需的详细、精细工作的完美模式。”

这在制药业等制造环境中是正确的，在这些环境中，需要在遵守监管标准的同时快速交付产品。实施精益技术可以提高效率、消除质量偏差或更快速地识别不合格结果（OOS）的趋势。拥有包括快速监测和趋势分析技术的精益工具包，可节省能源、资源和材料。流程效率和自动化能够提高数据质量，在更短的时间内获得结果，并降低人为错误的风险。通过帮助防止产品召回或损失，这些工具还有助于避免在进行处置时造成的潜在环境影响。

制药企业需要面临的主要挑战之一是水的使用和质量（Environmental Sustainability in Pharma，2021)。制药企业不仅要遵守与废水标准有关的国家特定法规，还必须满足生产所需的超纯水的严格标准。必须对在药品生产过程用作药物成分的水进行检测，以确保其符合法规要求的纯度，最终确保为患者提供安全的药品。总有机碳（TOC）、电导率、细菌内毒素和微生物限度的药典检测提供了重要数据，以确认并确保符合质量标准。如今，其中许多参数还可使用实时检测或快速监测，从而形成一系列过程分析技术（PAT）组合。

细菌内毒素检测是一个在可持续性和过程改进中已成为关键主题的领域。细菌内毒素检测是一项关键质量控制检测，对于为患者提供安全的医疗产品（如胰岛素、静脉注射装置和疫苗）是必需的。该检测使用鲎试剂，鲎试剂采用天然资源鲎血液中的因子制成。鲎试剂测定法是检测细菌内毒素的金标准，生物医药行业已经开发出安全可靠的方法来提取制造鲎试剂所需的细胞。业界还采取了许多可持续性举措，以确保鲎物种的安全和长期生存。然而，业界仍在积极寻求在这些检测中减少使用鲎试剂的方法，并优化资源利用。随着技术进步，现在可以将鲎试剂的使用量减少高达90%，同时仍符合所有全球药品法规。与传统的动力学光度法鲎试剂技术和凝胶法以及目前仍不能完全满足药典要求的替代方法相比，这是一个巨大改进。

Sievers^® Eclipse细菌内毒素检测仪通过使用微流体技术来实现这一目标。微流体技术以使用更少量试剂和样品进行反应而又能实现准确、灵敏的化学分析和诊断检测而闻名。Sievers Eclipse细菌内毒素检测仪设计了一种新型微孔板，利用向心力、计量室和微流体通道来提高鲎试剂和样品的准确快速分散。执行与传统细菌内毒素检测相同的生物化学分析，但所需的鲎试剂大大减少，同时手动操作步骤降至最低，一致性更高。这是减少对地球上最敏感和无与伦比的天然细菌内毒素检测试剂需求的突破。

现代细菌内毒素检测技术还可以通过最大程度地减少冷藏并消除细菌内毒素参考标准品（RSE）或细菌内毒素工作标准品（CSE）的存储需求来形成与材料存储和能源相关的可持续性举措。这不仅可以最大程度地减少每次运行所消耗的鲎试剂量，还可以降低成本并简化供应链。

细菌内毒素检测可持续性需要考虑的另一个重要方面是人工的可持续性。传统的细菌内毒素检测属于高度劳动密集型检测，需要超过200个移液步骤才能完成测定。通过采用微流体技术，今天的实验室可以最大程度地减少人员不必要的重复动作，并降低重复性压力损伤风险。改善人体工程学是当务之急，可以通过实施自动化技术来保护员工的健康。

多年来，由于需要等待QC结果，制药用水的放行一直面临着风险。这是由于检测既耗力又耗时，要求分析人员从水循环中取样以在实验室中进行分析。制药行业正在寻求更简单、更高效的水质检测解决方案，以支持在连续生产中采用过程分析技术。通过采用精益实验室做法和PAT，生产企业可以实现更高的流程效率，更快的产品放行，减少分析人员的工作量并提高可持续性。这些优势可以在保持数据可靠性和合规性的同时实现。

在实验室使用TOC分析仪和电导率检测器进行TOC和电导率检测是最常见的。这需要从不同的使用点取样，以便在实验室进行分析。取样、将样品转移到实验室并进行分析这一系列过程不仅劳动强度大、成本高，还会引入污染物，导致过度报告或OOS结果。为消除对电导率和TOC进行常规取样的需要，许多用户正在向实时放行检测（RTRT）过渡。RTRT维持一个闭环系统，通过消除人为因素来确保过程和样品的可靠性。从实验室检测向即时检测和在线检测的过渡能够降低制药用水检测所需的劳动力和耗材。从长远来看，在减少资源和材料的同时节省了时间和金钱，并提高了效率。

由于传统微生物限度检测方法的性质（即基于培养的方法/琼脂平板计数)，生产企业必须等待数天才能获得水循环或生产现场的细菌污染结果，或企业冒险选择对水放行。作为提高效率、优化资源利用和最大程度减少产品损失的努力的一部分，制造商已转向采用快速微生物法（Rapid Microbiological Method，RMM）进行过程监测并更快地检测微生物污染。

由于其可靠性和准确性，微生物限度检测历来依赖琼脂平板来定量制药级用水的微生物。尽管药典平板计数在确定可存活和可培养微生物方面是可靠的，但该过程耗时耗力，通常需要至少两名分析人员和数个取样点。制药超纯水的微生物限度检测需要繁殖培养数日才能用琼脂平板获取结果。结果通常是手动记录的，这为数据可靠性缺口留下了机会。由于精确的平板计数需要时间，在微生物限度结果出来之前，大多数制药用水在被放行时具有风险。

为了降低风险并减少传统微生物限度检测所需的时间和资源，业界正在见证RMM的兴起。这些方法使生产企业能够近乎实时地确定是否发生污染事件，从而可以更快地做出决策，以对潜在产品损失进行控制并对资源进行有效管理。例如：Sievers^® Soleil快速微生物检测仪，45分钟内即可获得微生物检测结果，并已经证实与平板计数法有相关性。

水还用于生产过程，如用水进行清洁。分析技术对于验证是否已达到可接受的清洁度水平以及下一批产品是否在没有前批产品残留的情况下进行生产非常重要。与其它生产过程一样，患者安全是最终目标。与其它流程类似，所用资源（包括水、洗涤剂、劳动力等）的效率及其优化是优先需要考虑的问题，并有助于围绕可持续性开展更大的努力。

通过实施TOC分析来确认设备的清洁度，生产企业可以在不牺牲质量的情况下缩短原位清洗（CIP）周期。例如，TOC检测所提供的分析数据可以帮助企业优化CIP周期，并确认缩短的清洁周期足以清除设备中的所有污垢。缩短CIP周期，即使只有数秒钟，但随着时间的推移，也可以通过减少水和/或洗涤剂的使用而大大节省成本。

使用TOC等技术进行旁线（At-line）分析可以大大提高过程效率，特别是在有时间限制的清洁验证程序中。清洁过程完成后，将采集所需的样品，并使用位于被监测过程旁的仪器立即进行分析。这种部署对于清洁验证样品（尤其是棉签）最为成功，可用于监控时间紧迫的操作。实验室工作流程可能缓慢而繁琐，从而造成不必要的设备停机。QC、取样、分析和数据发布间的协调可能在一定时间内使设备处于闲置状态。

为了提高效率和优化资源利用，在线分析可以实现cGMP设备的实时放行，并消除所有采样工作。为了获得多个时间点并更好地理解过程，在线分析可能是最佳部署，在一段时间内生成多个数据点，降低对实验室人员的需求，并减少实验室耗材等资源的使用。通过使用直接集成到CIP原位清洗设备组件上的TOC分析仪，可实时放行设备，将设备停机时间从数天减少至数分钟。

通过将过程分析技术用于多种水质检测应用——注射用水、超纯水和清洁验证等，环境和社会可持续性都得以加强。减少质量检测消耗品的用量、清洁验证的用水量以及劳动密集型质量分析所需的时间，生命科学行业可以将可持续性纳入其标准流程，同时继续将患者安全视为其生产和质量管理的核心。

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